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技術文章 / article
IL36靶點藥物細胞篩選模型藥
原載自：m.huanhen.cn[技術資料頻道] 2021-05-14 瀏覽次數：2311
背景
IL-36和IL36R通路在人體的炎癥反應中扮演著非常重要的角色，是炎癥性疾病的重要因素，屬于IL-1家族成員。IL-36亞家族由3種相似的激動性配體IL-36α、IL-36β、IL-36γ和IL-36拮抗性配體(IL-36 receptor antagonist, IL-36Ra)組成。IL-36通過IL-36受體(IL-36 receptor, IL-36R)和IL-1受體輔助蛋白(IL-1RAcP)介導細胞內信號轉導。研究表明，編碼IL-36Ra的基因突變失活會導致IL-36R信號失調，主要表現為彌漫型膿皰銀屑病，表明IL-36在銀屑病的皮膚炎癥中有重要作用。進一步研究表明IL-36在其他器官的炎癥性疾病中也有重要作用，IL-36和IL36R藥物的開發成為炎癥性疾病治療重要方向。
IL-36α、IL-36β、IL-36γ在體內通過與 IL-36R結合，激活MAPK/NF-kB通路發揮促炎癥作用，參與樹突狀細胞與T細胞的激活、成熟、極化、抗原提呈和刺激促炎因子產生等功能。而IL-36Ra是IL-36R受體拮抗劑，也可與IL-36R結合，可抑制和調節IL-36R活性。
在體內如IL-36RA發生突變而失活，導致IL-36信號無法被抑制，IL36R持續異常激活，誘導趨化因子和細胞因子的表達，會促進各種炎癥細胞如巨噬細胞、嗜中性粒細胞以及Th17細胞的浸潤和活化，以及IL-17、TNF和IL22的等細胞因子的釋放，能進一步的上調皮膚細胞和樹突狀細胞表達IL36，進一步的放大炎癥反應。最終皮膚表面招募大量中性粒細胞以及其他免疫細胞，形成成片的膿皰，導致膿皰型銀屑病（General pustular psoriasis, GPP）。
IL-36靶點藥物研發現狀
針對IL36靶點的藥物既可以通過結合IL-36R受體發揮作用，也可以通過結合IL-36α、IL-36β、IL-36γ起作用。目前已處于臨床階段的藥物，主要通過靶向其受體IL-36R發揮作用，主要包括imsidolimab和Spesolimab等抗體藥物。現有臨床進展數據分析顯示，IL-36R抗體對膿皰型銀屑病GPP的治療效果和安全性都比較理想，而對掌跖型銀屑病的療效一般。對于IL36靶點藥物對其他炎癥性疾病如潰瘍性結腸炎、克勞恩病、特應性皮炎，魚鱗病、化膿性汗腺炎和痤瘡等適應癥研究還在持續進行中。
（1) 勃林格殷格翰研發IL-36R阻斷抗體Spesolimab（BI 655130），是最早將阻斷IL-36受體的單抗用于皮膚病領域的公司之一。目前勃林格殷格翰正在開發該藥物用于治療多種免疫性疾病適應癥，皮膚病方面包括泛發性膿皰性銀屑病（Generalized Pustular Psoriasis，GPP）、掌跖膿皰病（Palmoplantar Pustulosis，PPP），化膿性汗腺炎 (Hidradenitis Suppurativa, HS) 和特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）等，其中最主要的適應膿皰性銀屑病癥目前處于II期臨床階段。
（2) AnaptysBio公司開發了另一種抑制IL-36R功能的抗體Imsidolimab（ANB019），計劃將用于膿皰性銀屑病、掌跖膿皰病、EGFR介導的皮膚毒性魚鱗病、化膿性汗腺炎和痤瘡等。膿皰性銀屑病和掌跖膿皰病II期臨床試驗已完成，其中中重度掌跖膿皰病2期臨床試驗未達主要終點。Imsidolimab由于在膿皰性銀屑病II期臨床中表現出色療效，被FDA授予孤兒藥資格，3期臨床試驗預計將于2021年中期啟動。
IL36靶點藥物細胞篩選模型
IL36 Effector Reporter Cell CBP74119
